免疫系统紊乱对人类健康的影响
文丨生物谷BIOON
编辑丨希希
免疫系统是机体维持健康状态的根本保证，免疫系统的异常会导致各种类型疾病的发生，包括癌症、自体免疫疾病以及感染性疾病等等。针对近段时间以来科学家们在免疫系统紊乱以及引发的相关疾病方面的研究进展，进行简要的盘点，希望大家能够喜欢。
1. J immunol：天然免疫紊乱促进多发性硬化
doi: 10.4049/jimmunol.1600876
多发性硬化（MS）是一类恶性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，而造成该类疾病的原因包括遗传因素与环境因素两种。由于目前我们对多发性硬化的发病机制了解有限，因此针对性的治疗方法也局限于靶向T细胞与B细胞。这类疗法能够有效抑制MS复发的几率，但无法遏制MS的恶化。
最近研究表明，TLR2的激活剂LIPID654（L654）存在于健康人的循环系统中，而对于MS患者来说L654的含量往往较低。因此，TLR2的配体水平的降低可能与MS的发病具有一定的联系。
在小鼠的MS模型（EAE）中，研究发现其脊髓部位的TLR2水平有明显的上调，但其内在的机制并不清楚。TLR2缺失突变体小鼠在MS诱导过程中疾病的严重程度也有明显减轻。由于实验过程中没有外源佐剂的加入，因此小鼠体内内源的PAMP或者微生物来源的PAMP可能参与了疾病的发生与恶化。
针对这一问题，来自美国康涅狄格大学的Robert B. Clark课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。
首先，作者利用TLR2的天然配体物质或L654对小鼠的BMDM进行体外刺激。结果显示，初次刺BMDM后能够使得细胞产生TLR2的耐受现象，即其对第二次的同样的刺激不再敏感。
之后，作者通过建立小鼠的EAE模型并进行TLR2的刺激，结果显示，低浓度的Pam2Cys刺激能够有效减轻EAE的疾病严重性。
然后，作者对TLR2的耐受动力学现象进行了进一步分析，并发现TLR2的诱导能够使小鼠产生对其它TLR的耐受性。
最后，作者发现TLR2的耐受现象同样发生于中枢神经系统以及脾脏的炎症反应过程中，进而他们认为这是多发性硬化发生免疫耐受并恶化的原因之一。
2. Sci Immunol：当肝脏免疫细胞"变坏"时......
DOI: 10.1126/sciimmunol.aai7616
根据最近发表在《Science Immunology》杂志上的一篇报道，高脂饮食与肥胖会将以往英勇的抗击病毒的"英雄"-肝脏免疫细胞变得"流氓"起来，从而导致胰岛素耐受的产生，并进一步导致II型糖尿病的发生。
利用人体以及小鼠来源的肝脏为研究对象，来自多伦多总医院研究所的研究者们第一次证明肝脏的CD8 T细胞在特定的情形下（例如肥胖）会激活，并产生炎症效应。
长期以来，研究者们试图研究清楚为什么糖尿病患者的肝脏能够分泌过量的葡萄糖，而这一项研究则认为CD8 T细胞的激活以及下游的I型干扰素信号通路起了关键的作用。"我们发现，在肥胖症或者高脂饮食的情形下，正常负责杀伤病毒以及病原体的免疫细胞会刺激血糖的升高，并进一步导致胰岛素的耐受"。事实上，在这些情形下，免疫细胞的正常功能发生了紊乱。"肝脏中的免疫系统的紊乱是肝脏功能异常以及血糖浓度上升的关键"。
在这项研究中，研究者们给小鼠饲喂了高脂饮食（其中60%为饱和脂肪酸），总共长达16周的时间。与正常的小鼠相比，高脂饮食处理的小鼠血糖出现了明显的升高，血液中三酰甘油的浓度也有明显的上升，此外，这些小鼠肝脏中的CD8 T细胞的数量也有明显的增多。
与正常抵御病毒感染的机制不同， 这些激活的CD8 T细胞是在肠道微生物组分或者肥胖的体质影响下得到激活，并引发了炎症反应。这些激活的T细胞能够快速地分裂，释放大量细胞因子以及其它蛋白质，帮助其扩大免疫反应的信号。而促炎症反应又会反过来抑制肝脏中正常的代谢，尤其是阻断肝脏细胞识别胰岛素信号的过程。这一效应将进一步削弱肝脏调节血糖的能力。
胰岛素耐受是与肥胖相关联的病理性症状，在这种情况下细胞难以对胰岛素产生正常的反应，从而细胞吸收葡萄糖的能力下降，血液中的糖含量则会上升。长期的胰岛素耐受会最终导致糖尿病。
研究者们发现，在缺失了I型干扰素的小鼠中，饲喂高脂饮食不再能够引发CD8 T细胞的促炎性反应，而且小鼠的血糖水平也能够维持正常。
因此，作者们希望他们的研究能够为糖尿病以及肥胖引发的胰岛素耐受的治疗提供新的思路。
3. Nat Med重磅！HIV治不好的祸根可能是被HIV感染的巨噬细胞！
doi:10.1038/nm.4319
迄今为止治疗HIV的研究都聚焦于清除T细胞（免疫系统中一种非常重要的免疫细胞）中的病毒。但是近日来自北卡罗来纳大学（UNC）医学院的研究人员发现HIV病毒会持续存在于感染HIV病毒的巨噬细胞中。巨噬细胞是一种遍布全身各脏器（肝、肺、骨髓、大脑）的白细胞。这项发现将对HIV治疗研究产生重要影响。这项新发现于近日发表在Nature Medicine上。
"这些结果改变了现有的认知模式，因为这些结果表明除了T细胞之外，体内还有其他HIV可以藏身的细胞。"UNC感染疾病系博士后研究员、论文第一作者Jenna Honeycutt博士说道，"感染HIV的巨噬细胞能够长期存在意味着任何可能清除HIV的疗法不得不同时靶向两种细胞。"
去年春天，由UNC医学院医学、微生物学和免疫学教授J. Victor Garcia博士领导的研究团队表明组织巨噬细胞在T细胞完全缺失的情况下具有支持HIV病毒复制的能力。但是巨噬细胞如何对抗逆转录疗法产生反应以及治疗后巨噬细胞是否是HIV病毒的藏身处仍然不清楚。
巨噬细胞是一种与HIV病理及病毒输送到大脑中相关的髓系细胞。通过使用缺乏T细胞、只含髓系细胞的人源化小鼠模型，Garcia及其团队表明抗逆转录疗法可以强烈抑制HIV病毒在组织巨噬细胞中的复制。但是当治疗中断后，1/3的动物体内病毒会再次爆发。这与巨噬细胞的持续感染相一致。
"这是首次报道表明组织巨噬细胞能够被HIV感染以及它们会对抗逆转录疗法产生反应。"Honeycutt说道，"此外，我们还发现尽管采用抗逆转录疗法进行治疗，感染的巨噬细胞仍然会存在，更重要的是在治疗终止后，它们甚至会在完全没有T细胞（HIV病毒的主要靶细胞）的情况下卷土重来。"
现在Garcia及其同事知道HIV可以持续存在于巨噬细胞中，下一步工作将是确定什么机制使HIV在组织巨噬细胞中持续存在、HIV治疗过程中感染的巨噬细胞存在于机体何处以及巨噬细胞对可能从体内清除HIV病毒的疗法如何产生反应。
4. Science：一种看似无害的肠道病毒能够触发食物过敏症产生
doi:10.1126/science.aah5298
doi:10.1126/science.aan1500
呼肠孤病毒（reovirus）是一种常见而又无害的病毒。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学和匹兹堡大学医学院的研究人员发现呼肠孤病毒感染能够触发免疫系统对麸质作出反应，从而导致乳糜泻（celiac disease，也称作脂泻病，或麸质过敏症）产生。相关研究结果发表在2017年4月7日的Science期刊上，论文标题为"Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease"。
这项研究进一步提示着病毒参与乳糜泻和1型糖尿病等自身免疫疾病的产生，并且使得疫苗可能有朝一日被用来治疗这些疾病成为可能。
论文共同通信作者、芝加哥大学乳糜泻中心研究主任、医学系研究副主席、医学与儿科系教授Bana Jabri博士说，"这项研究清晰地证实一种临床上不会产生症状的病毒仍然能够对免疫系统使坏，为自身免疫疾病（特别是乳糜泻）产生铺平道路。然而，这种特定的病毒、它的基因、它与宿主之间的相互作用和宿主的健康状态也都很重要。"
在美国，乳糜泻的发病率为1/133。但是人们认为仅17%的人被诊断出来。它是由对麸质作出不合适的免疫反应导致的，因而是一种食物过敏症。麸质是一种在小麦、黑麦和大麦中发现的蛋白，会破坏小肠的内壁。当前没有治愈乳糜泻的方法，而且唯一有效的疗法是吃不含麸质的食物。
麸质是一种饮食蛋白，天然地很难消化，因而比其他蛋白更可能与免疫系统发生相互作用，即便在没有患上乳糜泻的人体内，也是如此。然而，对麸质产生炎性免疫反应的工作机制仍然未得到很好的理解。2011年，在一项发表在Nature期刊上的研究（Nature, doi:10.1038/nature09849）中，Jabri实验室报道在乳糜泻病人的肠道内壁中上调表达的细胞因子IL-15能够破除麸质的口服耐受性。然而，并不是所有的乳糜泻病人都过量表达IL-15。
通过与来自匹兹堡大学医学院儿科主任Terence Dermody博士合作，当前的这项研究证实肠道病毒能够诱导免疫系统对麸质作出过度反应，触发乳糜泻产生。利用两种不同的呼肠孤病毒毒株，这些研究人员展示了病毒间的遗传差异如何能够改变它们如何与免疫系统相互作用。这两种呼肠孤病毒毒株诱导保护性免疫力，并不导致明显的疾病。然而，当感染小鼠时，一种常见的人呼肠孤病毒毒株触发炎性免疫反应和麸质的口服耐受性丧失，而另一种存在遗传差异的人呼肠孤病毒毒株并不会如此。
Dermody说，"我们研究了呼肠孤病毒一段时间，我们吃惊地发现呼肠孤病毒与乳糜泻存在潜在的关联。如今，我们准备精确地确定负责诱导自身免疫疾病产生的病毒因子。"
这项研究也发现乳糜泻病人要比没有患这种疾病的人具有更高水平抗呼肠孤病毒抗体。具有高水平的抗呼肠孤病毒抗体的乳糜泻病人也具有更高水平的IRF1基因表达。IRF1是一种在 麸质的口服耐受性丧失中发挥着关键作用的转录调节物。这提示着呼肠孤病毒感染能够给免疫系统留下一种永久的标志，从而为随后对麸质作出自身免疫反应铺平道路。
这项研究提示着呼肠孤病毒感染可能是患上乳糜泻的一种关键的起始事件。具有不成熟免疫系统的儿童更容易遭受病毒感染，因此对那些在遗传上易患上乳糜泻的儿童而言，呼肠孤病毒感染与首次接触麸质相结合可能为患上乳糜泻创造合适的条件。
Jabri说，"在生命的头几年，儿童的免疫系统仍然是不成熟的，因此对具有特定的遗传背景的儿童而言，在这时感染上一种特定的病毒能够产生长期的结果。这就是我们为何认为一旦我们开展更多的研究，我们想要考虑具有较高风险患上乳糜泻的儿童是否应当接种疫苗。"
5. Sci Rep：被动吸烟也会削弱免疫反应？
doi:10.1038/srep45067
世界卫生组织（WHO）预测每年因被动吸烟而死亡的有将近60万人。而就奥地利当地而言，每天因被动吸烟而死亡的也有两到三人。在最近发表在《scientific reports》杂志上的文章中，来自维也纳医科大学以及Messerli研究所的研究者们从香烟污染物中首次鉴定得到了一种叫做丙烯醛的有机物。它是因被动吸烟而摄入的，引发免疫系统衰竭的主要原因。
当人们吸烟的时候，丙烯醛会释放入大气环境中。"任何在有烟味公共场合停留的人们都会吸入这一物质。而家中以及汽车中则尤为严重"。该文章的首席研究者，来自维也纳医科大学的Erika Jensen-Jarolim说道。
丙烯醛是一种能够破坏核酸的有毒物质。然而，它同时还会抑制调节型T细胞的活性，从而诱发肿瘤的发生。在此之前，我们并不知道丙烯醛对免疫系统还存在负面影响。不仅抽烟，在过度加热的肉制品中也会有大量丙烯醛的存在，例如烹饪或烧烤等等。燃烧蜡烛等等也会产生丙烯醛，这也就是为什么蜡烛再被扑灭之后会闻到丙烯醛的特殊味道。
Jensen-Jarolim认为："吸入并不是丙烯醛进入人体的唯一方式。丙烯醛能够粘附在很多东西上，例如餐桌上的垫子、桌布以及毯子等等也会随后沾染丙烯醛，然后通过皮肤接触等方式进入体内。因此孕妇与小孩子在家中需要格外地注意。此外，唯一能够避免摄入丙烯醛的做法就是用电子香烟作为香烟的代替品"。
有意思的是，在动物试验中，研究者们检测到了丙烯醛对于免疫调节的一些益处：由于其能够抑制免疫系统反应，因此吸烟者患过敏反应的几率相对较低。由此，我们认为丙烯醛实际上是一把双刃剑,对人体固然有害，但是使用得当也会帮助抵御一些疾病的发生。
6. Immunity：揭示肥胖阻断机体护卫免疫细胞发挥正常功能的分子机理
doi:10.1016/j.immuni.2017.01.008.
最近，一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的研究人员通过追踪机体护卫免疫细胞对饮食改变的反应，阐明了隐藏在引发机体炎症和肥胖背后的生理学机制。
研究者Lydia Lynch教授表示，一旦肥胖建立，机体特殊的护卫免疫细胞或许就不会正常发挥功能，从而就会引发严重的炎症以及机体代谢异常，最近他们发现了这些称之为脂肪型的固有淋巴细胞（Innate Lymphoid Cells，ILCs）的护卫免疫细胞，这些淋巴细胞存在于脂肪中，其能够维持机体免疫系统的精细化平衡。
所有人的机体中都有脂肪（包括那些并不肥胖的人群），而且脂肪存在于机体几乎所有的组织中，所有的脂肪组织都有着自身的免疫系统，这也是最近研究人员通过研究发现的。研究者Lynch说道，这些固有淋巴细胞能够根据机体特定的生理学状况来有效约束巨噬细胞，当巨噬细胞在脂肪组织中过多时，这些淋巴细胞就能够保护机体有效抵御炎症发生，这是这些免疫细胞所特有的，而且在非病理学撞款修改其并不会杀灭其它健康的免疫细胞。
在其它状况下，固有淋巴细胞家族成员-自然杀伤细胞能够识别健康免疫细胞表面的特殊蛋白，这些蛋白类似于密码，如果细胞拥有这些口令，自然杀伤细胞就会对其放行；一般情况下自然杀伤细胞能够杀灭缺失必要口令的癌细胞。然而在脂肪组织中却比较特殊，固有的林白细胞并不会识别这些口令，相反它们会向健康的巨噬细胞发起攻击。
研究者认为，在肥胖开始阶段，巨噬细胞能够进入到脂肪组织中，而且其似乎会扮演一种保护性的角色来有效清除机体中多余的脂肪；然而随着肥胖不断进展，这些巨噬细胞就会被过重的任务所"压倒"，从而促使机体开始产生炎症，最终引发严重肥胖以及诸如糖尿病等并发症的发生。更重要的是，在健康状况下，机体中的固有淋巴细胞能够通过杀灭脂肪中"讨厌"的淋巴细胞来帮助机体抵御炎症和代谢性疾病；但当肥胖已经建立时，这些固有淋巴细胞就会被剔除，从而失去其调节性的杀伤功能，最终就会导致巨噬细胞的过度积累引发严重疾病。
本文研究证实了机体中固有淋巴细胞能够对饮食产生反应，这或许就阐明了健康饮食在影响机体免疫系统功能方面的关键角色，比如，在摄入脂肪饮食仅仅五天后，机体中的固有淋巴细胞就会开始在脂肪细胞中出现，同样地，当机体体重降低后，血液和脂肪中的固有淋巴细胞的数量就会下降。
7. JECH：自身免疫疾病或会增加个体患痴呆症的风险
doi:10.1136/jech-2016-207809.
近日，一项刊登于国际杂志the Journal of Epidemiology & Community Health上的研究报告中，来自牛津大学的研究人员通过研究发现，自身免疫疾病或许和痴呆症风险增加直接相关。研究者表示，尽管二者之间的关系很明显，但其所发现的这种关联性的范围却很小，同时该研究也同之前研究人员提出的一种理论相一致，即阿尔兹海默病或许有一种自身免疫的组分。
有研究表明，机体的自身免疫和炎症活动在个体痴呆症发生过程中扮演着重要角色，为了进一步确定其之间的关联，研究人员对1998年至2012年来自英国医院的住院数据（包括每天的案例）进行了分析研究。研究人员想阐明是否因25种自身免疫疾病的一种入院的个体在随后的住院过程中患痴呆症的风险会增加，这些自身免疫疾病包括腹腔病、多发性硬化症、风湿性关节炎和溃疡性结肠炎等。
在监测期间，有超过180万人承认自己患有自身免疫疾病，比如有超过1000人患有罕见疾病，比如肺出血肾炎综合征，患者自身的抗体往往会攻击肺脏和肾脏；同时还有超过30万人患有风湿性关节炎。相比因其它原因入院的个体而言，承认患有自身免疫疾病的个体往往有20%的可能性会在接下来的住院期间患上痴呆症。
研究人员指出，在25种自身免疫疾病中有18种疾病都和痴呆症发生明显相关；其中爱迪生氏病会增加48%的痴呆症风险，多发性硬化会使得痴呆症风险加倍；银屑病会增加29%的痴呆症风险，系统性红斑狼疮则会增加46%的痴呆症风险。当患者因自身免疫疾病入院后这种关联性会持续5年甚至更长时间。患者的痴呆症类型并不总是会被记录下，但会表现为阿尔兹海默病风险增加6%，血管性痴呆风险增加28%。
研究人员还发现，相比多发性硬化症女性患者而言，男性患者的痴呆症风险往往会明显增加，但对于大多数其它疾病而言，这种风险关联性在男性和女性患者之间都是相似的。本文研究是一项观察性研究，因此并没有确切的结论能够得出上述的因果关系，同时相关研究结果也仅限于那些入院治疗的个体。
研究者强调道，目前他们发现的自身免疫疾病和痴呆症风险之间的关联性范围较小，因此这种关联性结果应当被视为指示性的而不是决定性的，同时他们还需要后期更为深入的研究来证实本文的研究结论。但研究者推测，自身免疫疾病或者疗法可能会普遍增加患者患循环系统疾病的风险，对于某些人而言血管疾病就是一种非常常见的疾病。
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